Структурная формула
 |
 |
Истинная, эмпирическая, или брутто-формула: C11H12N2O2
Химический состав Триптофана
| Символ | Элемент | Атомный вес | Число атомов | Процент массы |
|---|---|---|---|---|
| C | Углерод | 12,011 | 11 | 64,7% |
| H | Водород | 1,008 | 12 | 5,9% |
| N | Азот | 14,007 | 2 | 13,7% |
| O | Кислород | 15,999 | 2 | 15,7% |
Молекулярная масса: 204,228
Триптофан, (β-(β-индолил)-α-аминопропионовая кислота, сокр.: Три, Трп, Trp, W) — ароматическая альфа-аминокислота. Существует в двух оптически изомерных формах, L и D, и в виде рацемата (DL). L-триптофан является протеиногенной аминокислотой и входит в состав белков всех известных живых организмов. Относится к ряду гидрофобных аминокислот, поскольку содержит ароматическое ядро индола. Участвует в гидрофобных и стэкинг-взаимодействиях.
Биосинтез
Триптофан в природе синтезируется через антранилат. В процессе биосинтеза антранилата промежуточными соединениями являются шикимат, хоризмат. Четыре обратимые реакции составляют кратчайший путь преобразования антранилата в триптофан. Гены, ответственные за эти реакции, а также за необратимую реакцию образования антранилата из хоризмата, имеют название trp-гены и у бактерий объединены в триптофановый оперон. Схематично строение триптофанового оперона Escherichia coli можно выразить записью: —trpR—…—Промотор—Оператор—Лидер—Аттенуатор—trpE—trpD—trpC—trpB—trpA—Терминатор—Терминатор— Стадии биосинтетического процесса хоризмат →→ триптофан:
- Из хоризмата синтезируется антранилат. Донором аминогруппы выступает амидный азот глутамина либо аммоний. В результате реакции образуется также пируват. У Escherichia coli реакцию осуществляет компонент I антранилат-синтазы, продукт гена trpE.
- Антранилат фосфорибозилируется фосфорибозилпирофосфатом с образованием фосфорибозилантранилата. В реакции высвобождается неорганический пирофосфат (в присутствии пирофосфатазы реакция протекает практически необратимо). У Escherichia coli реакцию осуществляет компонент II антранилат-синтазы, продукт гена trpD.
- Фосфорибозилантранилат, претерпевая перегруппировку Амадори, изомеризуется в фосфорибулозилантранилат. У Escherichia coli реакция определяется фосфорибозилантранилат-изомеразной активностью индол-глицерол-фосфат-синтазы, являющейся продуктом гена trpC.
- Циклизация фосфорибулозилантранилата, сопровождаемая декарбоксилированием-дегидратацией приводит к индол-глицерол-фосфату. У Escherichia coli реакция определяется индол-глицерол-фосфат-синтазной активностью индол-глицерол-фосфат-синтазы, являющейся продуктом гена trpC.
- Заместитель отщепляется в виде глицеральдегид-3-фосфата, происходит замена этого заместителя на другой трёхуглеродный заместитель, происходящий из молекулы L-серина. Реакция протекает через промежуточное образование незамещённого индола. Реакция пиридоксаль-зависима. У Escherichia coli реакцию осуществляет триптофан-синтаза субъединичного состава α2β2 (субъединица α — продукт гена trpA, субъединица β — продукт гена trpB).
Катаболизм
Катаболические превращения L-триптофана в организме человека:
Триптофан→N-формилкинуренин→кинуренин→3-гидроксикинуренин→3-гидроксиантранилат
N-формилкинуренин→N-формилантранилат→антранилат→3-гидроксиантранилат
Кинуренин→антранилат→3-гидроксиантранилат
3-Гидроксиантранилат→2-амино-3-карбоксимуконат-семиальдегид→2-аминомуканат-семиальдегид→2-аминомуконат→2-кетоадипат→глутарил-КоА→кротонил-КоА→(S)-3-гидроксибутаноил-КоА→ацетоацетил-КоА→ацетил-КоА
Метаболиты
Триптофан является биологическим прекурсором серотонина (из которого затем может синтезироваться мелатонин) и ниацина. Часто гиповитаминоз по витамину B3 сопряжён с недостатком триптофана. Также триптофан является биохимическим предшественником индольных алкалоидов. Например, триптофан→триптамин→N,N-диметилтриптамин→псилоцин→псилоцибин Метаболит триптофана — 5-гидрокситриптофан (5-HTP) был предложен в качестве средства для лечения эпилепсии и депрессии, но клинические испытания не дали окончательных результатов. 5-HTP легко проникает через гематоэнцефалический барьер и, кроме того, быстро декарбоксилируется в серотонин (5-гидрокситриптамин, или 5-HT). В связи с преобразованием 5-HTP в серотонин в печени есть значительный риск появления пороков сердца из-за влияния серотонина на сердце.
Способы получения и производство триптофана
Химический синтез
Индол аминометилируют формальдегидом и диметиламином по методу Манниха. Полученный 3-диметиламинометилиндол конденсируют с метиловым эфиром нитроуксусной кислоты, что приводит к метилату 3-индолилнитропропионовой кислоты. Затем восстанавливают нитрогруппу до аминогруппы. После щелочного гидролиза эфира получают D,L-триптофан обычно в форме натриевой соли. В триптофане, полученном химическим синтезом, обнаруживаются примеси токсичных соединений. Синтетический триптофан добавляют в комбикорма для животных.
Химико-ферментативный синтез
У микроорганизмов, в том числе и у Escherichia coli, известен пиридоксальзависимый фермент триптофан-индол-лиаза (триптофаназа КФ 4.1.99.1, продукт гена tnaA). Функция этого фермента заключается в поддержании равновесия:
триптофан + вода → индол + пируват + аммоний.
Благодаря этому триптофан может быть получен ферментативной конденсацией индола, пировиноградной кислоты и аммиака.
Микробиологический синтез
В промышленном производстве L-триптофана обычно используются штаммы дрожжей Candida utilis, дефектные по aro-генам и, как следствие, ауксотрофные по фенилаланину и тирозину. Исходным сырьём обычно служит относительно дешёвая синтетическая антраниловая кислота, что является целесообразным по нескольким причинам. Во-первых, это упрощает и удешевляет процесс, а во-вторых, позволяет обойти механизмы регуляторного контроля (целевой продукт триптофан оказывает ингибирующее действие на антранилатсинтазу). В присутствии минимальных, не вызывающих регуляторных эффектов, количеств фенилаланина и тирозина мутанты Candida utilis переводит вводимую в культуральную среду антраниловую кислоту в L-триптофан.
Исходным сырьём в микробиологическом производстве триптофана может служить также синтетический индол. Процесс зависит от активности триптофан-синтазы и доступности серина.
Пищевые источники триптофана
Триптофан является компонентом пищевых белков. Триптофан присутствует в большинстве растительных белков, особенно им богаты соевые бобы. Очень малое количество триптофана содержится в кукурузе, поэтому питание только кукурузой приводит к нехватке этой аминокислоты и, как следствие, к пеллагре. Одним из лучших источников триптофана является арахис, причем как цельные орехи, так и арахисовая паста. Мясо и рыба содержат триптофан неравномерно: белки соединительной ткани (коллаген, эластин, желатин) не содержат триптофан. Таблица содержания триптофана в продуктах
| продукт | № п/п | в мг на 100 г |
|---|---|---|
| 1 | красная икра | 960 |
| 2 | чёрная икра | 910 |
| 3 | сыр голландский | 780 |
| 4 | арахис | 750 |
| 5 | миндаль | 630 |
| 6 | кешью | 600 |
| 6 | соевые бобы | 600 |
| 7 | сыр плавленый | 500 |
| 8 | кедровые орехи | 420 |
| 9 | халва | 360 |
| 10 | мясо кролика, индейки | 330 |
| 11 | кальмары | 320 |
| 12 | ставрида | 300 |
| 13 | семечки подсолнуха | 300 |
| 14 | фисташки | 300 |
| 15 | курица | 290 |
| 16 | горох, фасоль | 260 |
| 17 | сельдь | 250 |
| 18 | телятина | 250 |
| 19 | говядина | 220 |
| 20 | лосось | 220 |
| 21 | треска | 210 |
| 22 | баранина | 210 |
| 23 | творог жирный | 210 |
| 24 | яйца куриные | 200 |
| 25 | минтай | 200 |
| 26 | шоколад | 200 |
| 27 | свинина | 190 |
| 28 | творог нежирный | 180 |
| 29 | карп | 180 |
| 30 | палтус, судак | 180 |
| 31 | творог нежирный | 180 |
| 32 | крупа гречневая | 180 |
| 33 | пшено | 180 |
| 34 | окунь морской | 170 |
| 35 | скумбрия | 160 |
| 36 | крупа овсяная | 160 |
| 37 | курага | 150 |
| 38 | грибы | 130 |
| 39 | крупа ячневая | 120 |
| 40 | крупа перловая | 100 |
| 41 | хлеб пшеничный | 100 |
| 42 | картофель жаренный | 84 |
| 43 | финики | 75 |
| 44 | рис отварной | 72 |
| 45 | картофель отварной | 72 |
| 46 | хлеб ржаной | 70 |
| 47 | чернослив | 69 |
| 48 | зелень (укроп, петрушка) | 60 |
| 49 | свекла | 54 |
| 50 | изюм | 54 |
| 51 | капуста | 54 |
| 52 | бананы | 45 |
| 53 | морковь | 42 |
| 54 | лук | 42 |
| 55 | молоко, кефир | 40 |
| 56 | помидоры | 33 |
| 57 | абрикосы | 27 |
| 58 | апельсины | 27 |
| 59 | гранат | 27 |
| 60 | грейпфрут | 27 |
| 61 | лимон | 27 |
| 62 | персики | 27 |
| 63 | вишня | 24 |
| 64 | клубника | 24 |
| 65 | малина | 24 |
| 66 | мандарины | 24 |
| 67 | мёд | 24 |
| 68 | сливы | 24 |
| 69 | огурцы | 21 |
| 70 | кабачки | 21 |
| 71 | арбуз | 21 |
| 72 | виноград | 18 |
| 73 | дыня | 18 |
| 74 | хурма | 15 |
| 75 | клюква | 15 |
| 76 | яблоки | 12 |
| 77 | груши | 12 |
| 78 | ананасы | 12 |
Нарушения обмена
Семейная гипертриптофанемия
Семейная гипертриптофанемия — редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, нарушение обмена веществ, которое приводит к накоплению триптофана в крови и выведению его с мочой (триптофанурия).
Болезнь Хартнапа
Причиной заболевания является нарушение активного транспорта триптофана через кишечную стенку, вследствие чего усиливаются процессы его бактериального разложения и образования индольных продуктов, таких как индол, скатол.
Синдром Тада
Наследственное заболевание, связанное с нарушением превращения триптофана в кинуренин. При заболевании наблюдается повреждение ЦНС и нанизм. Заболевание впервые описано К. Тада в 1963 году.
Синдром Прайса
Генетическое заболевание, причиной которого является нарушение превращения кинуренина в 3-гидрокси-L-кинуренин (за реакцию ответственна NADP-зависимая L-кинуренин-3-гидроксилаза КФ 1.14.13.9). Заболевание проявляется повышенной экскрецией кинуренина с мочой, а также склеродермией.
Индиканурия
Индиканурия — повышенное содержание в моче индикана. Причиной может являться непроходимость кишечника, из-за чего в нём начинают усиленно протекать гнилостные процессы.
Триптофан и синдром эозинофилии-миалгии
В конце 1980-х в США и некоторых других странах отмечалась очень большое число случаев синдрома эозинофилии-миалгии (Eosinophilia–myalgia syndrome). Огласке эта проблема подверглась в 1989, после того как личные врачи трёх американок, обсудив между собой ситуацию, подняли тревогу. Впоследствии масштаб той вспышки оценили как приблизительно равный 60 000 случаев, из которых около 1500 случаев привели к инвалидизации и не менее 27 закончились смертельным исходом. Было установлено, что практически все заболевшие принимали L-триптофан японского производителя Showa Denko. Этот триптофан производился при помощи нового специально разработанного штамма генетически изменённых микроорганизмов. При расследовании были взяты образцы препарата из нескольких партий триптофана. В этих образцах выявили более 60 различных примесей. Эти примеси, среди которых особенно подозрительными оказались EBT (1,1'-ethylidene-bis-L-tryptophan) и MTCA (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acid), тщательно исследовались, но ни у одной из них не выявили способность вызывать такие серьёзные нарушения здоровья, как синдром эозинофилии-миалгии. Рассматривалась также возможность того, что синдром эозинофилии-миалгии может вызываться самим L-триптофаном при его избыточном поступлении в организм. Эксперты пытались оценить вероятность того, что метаболиты триптофана могут тормозить деградацию гистамина, а избыточный гистамин может способствовать воспалительным процессам и развитию синдрома эозинофилии-миалгии. Несмотря на все предпринятые усилия, так и не удалось достоверно установить, что именно вызывало эозинофилию-миалгию у людей, принимавших триптофан. Усиление контроля оборота триптофана, в том числе запрет на ввоз импортного триптофана, привело к резкому снижению случаев синдрома эозинофилии-миалгии. В 1991 году в США большая часть триптофана была не пущена в продажу, другие страны также последовали этому примеру. В феврале 2001 FDA ослабил ограничения, но все же выразил беспокойство: «Based on the scientific evidence that is available at the present time, we cannot determine with certainty that the occurrence of EMS in susceptible persons consuming L-tryptophan supplements derives from the content of L-tryptophan, an impurity contained in the L-tryptophan, or a combination of the two in association with other, as yet unknown, external factors.» Перевод: «Опираясь на научные данные, которыми мы в настоящее время располагаем, мы не можем с уверенностью ответить на вопрос, что вызывает эозинофилию-миалгию у восприимчивых людей, употребляющих L-триптофан. Мы не можем сказать, способен ли вызвать эозинофилию-миалгию сам L-триптофан, или же примесь, содержавшаяся в L-триптофане, или комбинации L-триптофана, примесей с другими, пока ещё неизвестными факторами».
Триптофан и иммунная система
Индоламин-2,3-диоксигеназа (изозим триптофан-2,3-диоксигеназы) активируется во время иммунной реакции, чтобы ограничить доступность триптофана для инфицированных вирусом или раковых клеток.
Триптофан и продолжительность жизни
Опыты на крысах показали, что диета с пониженным содержанием триптофана увеличивает максимальную продолжительность жизни, но также увеличивает смертность в молодом возрасте.
Триптофан и сонливость
Сонливость, которая наблюдается после употребления мяса индейки (актуально в США, где индейку традиционно употребляют на День благодарения и Рождество), связывают с действием мелатонина, образующегося из триптофана. Существует заблуждение, что индейка содержит очень большое количество триптофана. Индюшатина действительно содержит много триптофана, но его содержание приблизительно такое же, как и во многих других мясных продуктах. Хотя механизмы возникновения сонливости действительно связаны с обменом триптофана, её причиной является общая высокая калорийность и высокое содержание углеводов в пище, которая вызывает сонливость, а не повышенное содержание в ней триптофана.
Флуоресценция
Триптофан обладает наиболее сильной флуоресценцией среди всех 20 протеиногенных аминокислот. Триптофан поглощает электромагнитное излучение с длиной волны 280 нм (максимум) и сольватохромно излучает в диапазоне 300—350 нм. Молекулярное окружение триптофана оказывает влияние на его флуоресценцию. Этот эффект имеет значение для изучения белков. Взаимодействие индольного ядра с азотистыми основаниями нуклеиновых кислот приводит к уменьшению интенсивности флуоресценции, что позволяет установить роль этой аминокислоты в протеин-нуклеиновых взаимодействиях.
Аналоги триптофана
Синтетический 7-азатриптофан из-за структурного сходства с триптофаном может быть ошибочно использован белоксинтезирующей системой вместо триптофана.
Применение
Гипотеза о том, что при депрессивных расстройствах уменьшается содержание в мозге серотонина, привела к терапевтическому использованию L-триптофана при депрессии. Он применяется как в качестве монотерапии, так и в сочетании с традиционными антидепрессантами. Имеются данные контролируемых испытаний, согласно которым добавление L-триптофана может усиливать терапевтический эффект антидепрессантов группы ИМАО. Назначение L-триптофана рекомендуется для дополнительного потенцирования серотонинергических эффектов комбинаций «литий + ИМАО» и «литий + кломипрамин»(«серотониновый коктейль»). Также L-триптофан используется при обсессивно-компульсивном расстройстве. Дополнительное введение L-триптофана в дозе 68 г в сутки особенно оправданно при снижении синтеза или истощении запасов серотонина, например вследствие длительного применения серотонинергических антидепрессантов. При этом у части больных терапевтический эффект L-триптофана при длительном лечении склонен истощаться. Кроме того, препараты L-триптофана назначаются при расстройствах сна, чувстве страха и напряжения, дисфории. Показаниями к применению также являются комплексная терапия больных с алкогольной, опиатной и барбитуратной зависимостью с целью нивелирования проявлений абстинентного синдрома, лечение острой интоксикации этанолом. Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется. Биодоступность при пероральном приёме составляет более 90%. Побочными действиями L-триптофана являются гипотензия, тошнота, поносы и рвота, анорексия. Кроме того, он вызывает сонливость днём, а если принимать его вечером — может улучшать ночной сон. Сочетанное применение серотонинергических антидепрессантов и L-триптофана может вызывать серотониновый синдром. Триптофан также применяется для сбалансирования кормов для животных.
